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Nach einer nuklearen Katastrophe ist die Erde radioaktiv verseucht, ein Großteil der Menschheit ums Leben gekommen. Seitdem lebt die junge Farmerin Ann Burden (Margot Robbie) allein mit ihrem Hund in einem abgeschiedenen Tal, das nicht verstrahlt wurde. Sie glaubt, der letzte Mensch auf Erden zu sein, doch dann begegnet sie unerwartet Dr. John Loomis (Chiwetel Ejiofor), der sich verwundert darüber zeigt, in Anns Tal keine Strahlung vorzufinden. Als er leichtsinnig wird und mit verseuchtem Wasser in Berührung kommt, nimmt Ann ihn bei sich auf und kümmert sich um ihn. Es entsteht eine kleine Solidargemeinschaft. Bis eines Tages der junge, gutaussehende Caleb (Chris Pine) auftaucht… Allein zu dritt: Z FOR ZACHARIAH ist ein melancholisches Kammerspiel vor der majestätischen Kulisse einer leeren, postapokalyptischen Landschaft. Basierend auf dem gleichnamigen Roman von Robert C. O'Brien, untersucht das prominent besetzte Endzeit-Drama in erster Linie die Beziehungen der Figuren in ihrer Extremsituation.